? ? ? ?近日,，中山大學附屬第一醫(yī)院匡銘教授“五個五”團隊的研究成果“Multiomic analysis reveals comprehensive tumor heterogeneity and distinct immune subtypes in multifocal intrahepatic cholangiocarcinoma”在國際腫瘤權威期刊Clinical Cancer Research（IF=12.532）上以長文形式在線發(fā)表,。

? ? ? ?該研究成果首次全面描繪了多灶肝內膽管細胞癌（ICC）在基因組、轉錄組,、甲基化組及免疫微環(huán)境水平上的灶內及灶間異質性,，發(fā)現免疫微環(huán)境的灶間異質性較其他組學異質性低；證實了兩種獨特的ICC免疫亞型,，并首次鑒定出CD8B和ICOS表達水平可有效區(qū)分兩種免疫亞型患者，進而有效預測兩類患者的預后及免疫治療療效,。該成果填補了多灶ICC多組學異質性研究的空白,，對優(yōu)化ICC患者的預后分層及精準治療選擇具有重要指導價值。

? ? ? ?肝內膽管細胞癌惡性程度高,，大多數患者在首次就診時已發(fā)生多灶轉移,，治療手段有限。全面了解ICC灶間異質性對其精準治療,、提高治療療效至關重要,，然而目前多灶ICC的多組學異質性尚不清楚。

? ? ? ?該研究以臨床問題出發(fā),，基于中山大學附屬第一醫(yī)院肝癌標本庫,，對16例多灶ICC患者共計66個病灶進行了腫瘤異質性和免疫異質性的多組學研究，包括高深度全外顯子測序,、單細胞及組織轉錄組測序,、甲基化微陣列和多重免疫熒光染色。通過繪制腫瘤進化樹及分析克隆基因型,，發(fā)現多灶ICC患者的不同病灶均屬于肝內轉移的起源關系,。研究團隊通過進一步對灶間異質性（ITH）的評估，將患者劃分為低ITH組或高ITH組,，并在基因組,、轉錄組及甲基化組層面全面比較高ITH組和低ITH組的基因突變、拷貝數變異,、轉錄及甲基化圖譜,，發(fā)現高ITH組的患者促癌通路上的基因突變頻率更高,、促癌通路的表達水平上調、且這些促癌通路上的基因具有更多的啟動子去甲基化,，提示高ITH組患者的腫瘤惡性程度要明顯高于低ITH組,。

? ? ? ?此外，相較于基因組,、轉錄組與甲基化組的灶間異質性,，研究團隊發(fā)現多灶ICC的免疫組學特征在同一個病人內部具有較低的異質性。根據免疫組學特征,，可以將多灶ICC患者分為兩種免疫亞型,，分別具有獨特的免疫細胞浸潤、腫瘤-免疫細胞互作關系和免疫通路富集情況,，而且同一病人的多個病灶大多為同一免疫亞型,。基于此,，研究團隊嘗試尋找可區(qū)分兩類免疫亞型的簡單分子標記物,，結果發(fā)現聯合CD8B和ICOS的表達水平可進行免疫亞型的分類，并有效預測患者的預后及免疫治療療效,。最后,，研究團隊首次發(fā)現ICC不同的免疫組學特征可能與免疫通路上的基因啟動子甲基化相關。

? ? ? ?綜上,，該研究首次系統(tǒng)闡明了多灶ICC在多組學上的異質性,，藥物靶點和免疫微環(huán)境在灶間的異質性解釋了ICC靶向治療與免疫治療的療效，并首次建立了有效簡易的免疫分型系統(tǒng)輔助ICC患者預后分層和免疫治療療效預測,，對ICC精準診療,、識別免疫治療潛在獲益人群具有重要價值。

? ? ? ?中山大學附屬第一醫(yī)院精準醫(yī)學研究院彭穗教授和肝膽胰外科中心匡銘教授為該論文共同通訊作者,。中山大學附屬第一醫(yī)院陳淑玲副主任醫(yī)師,、謝宇斌副研究員、蔡宇弘博士為論文的第一作者,，中山大學附屬第一醫(yī)院為唯一通訊單位,。該研究是臨床問題需求與前沿測序技術緊密結合的成果，也是中山大學附屬第一醫(yī)院長期鼓勵精準轉化研究,、培養(yǎng)復合型人才的重要成果,。

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匡銘教授團隊在Clinical Cancer Research發(fā)表肝內膽管細胞癌最新研究成果

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論文鏈接：https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/14/1078-0432.CCR-21-1157

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（肝膽胰外科中心、精準醫(yī)學研究院）